Серотонінова теорія депресії: систематичний парасольковий огляд доказів

Анотація
Серотонінова гіпотеза депресії все ще є впливовою. Ми прагнули синтезувати та оцінити докази того, чи пов’язана депресія зі зниженою концентрацією або активністю серотоніну, у систематичному парасольковому огляді основних відповідних областей досліджень. Пошук PubMed, Embase та PsycINFO проводився з використанням термінів, відповідних кожній галузі досліджень, з моменту їх створення до грудня 2020 року. Були визначені систематичні огляди, мета-аналізи та великі аналізи наборів даних у наступних областях: серотонін та метаболіт серотоніну, 5-HIAA, концентрації в рідинах організму;       зв’язування рецептора серотоніну 5-HT1A ; рівні транспортера серотоніну (SERT), виміряні за допомогою візуалізації або при посмертному дослідженні; дослідження виснаження триптофану; асоціації генів SERT та взаємодії між генами та навколишнім середовищем SERT. Дослідження депресії, пов’язаної з фізичними станами та специфічними підтипами депресії (наприклад, біполярна депресія), були виключені. Два незалежні рецензенти витягли дані та оцінили якість включених досліджень з використанням AMSTAR-2, адаптованого AMSTAR-2 або STREGA для великого генетичного дослідження. Визначеність результатів дослідження оцінювали за допомогою модифікованої версії GRADE. Ми не синтезували результати окремих мета-аналізів, оскільки вони включали дослідження, що перекриваються. Огляд був зареєстрований у PROSPERO (CRD42020207203). Було включено 17 досліджень: 12 систематичних оглядів та мета-аналізів, 1 спільний мета-аналіз, 1 мета-аналіз великих когортних досліджень, 1 систематичний огляд та наративний синтез, 1 дослідження генетичної асоціації та 1 парасольковий огляд. Якість відгуків варіювалася з деякими високоякісними генетичними дослідженнями. Два мета-аналізи перекриваючих досліджень з вивчення метаболіту серотоніну, 5-HIAA, не показали зв’язку з депресією (найбільше n = 1002). Один мета-аналіз когортних досліджень серотоніну плазми крові не показав жодного зв’язку з депресією, а також доказів того, що зниження концентрації серотоніну було пов’язане із застосуванням антидепресантів (n = 1869). Два мета-аналізи перекривних досліджень, що досліджували рецептор 5-HT1A  (найбільший n = 561), та три мета-аналізи перекривних досліджень, що вивчали зв’язування SERT (найбільший n = 1845), показали слабкі та непослідовні докази зниження зв’язування в деяких областях, що узгоджувалося б зі збільшенням синаптичної доступності серотоніну у людей з депресією, якщо це було початковою причинною аномалією. Однак ефекти попереднього застосування антидепресантів не були достовірно виключені. Один мета-аналіз досліджень виснаження триптофану не виявив ефекту у більшості здорових добровольців (n = 566), але слабкі докази ефекту у тих, хто мав сімейний анамнез депресії (n = 75). Інший систематичний огляд (n = 342) та вибірка з десяти наступних досліджень (n = 407) не виявили ефекту у добровольців. Систематичний огляд досліджень виснаження триптофану не проводився з 2007 року. Два найбільших та найякісніших дослідження гена SERT, одне дослідження генетичної асоціації (n = 115,257) та один спільний мета-аналіз (n = 43,165), не виявили жодних доказів зв’язку з депресією або взаємодії між генотипом, стресом та депресією. Основні напрямки досліджень серотоніну не надають послідовних доказів існування зв’язку між серотоніном і депресією, а також не підтверджують гіпотезу про те, що депресія викликана зниженою активністю або концентрацією серотоніну. Деякі докази узгоджувалися з можливістю того, що тривале застосування антидепресантів знижує концентрацію серотоніну.

Вступ

Ідея про те, що депресія є результатом аномалій у хімічних речовинах мозку, зокрема серотоніну (5-гідрокситриптаміну або 5-НТ), впливає протягом десятиліть і є важливим обґрунтуванням використання антидепресантів. Зв’язок між зниженим серотоніном і депресією був вперше запропонований в 1960-х роках [1], і широко розповсюджений з 1990-х років з появою антидепресантів селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) [2,3,4]. Хоча останнім часом серотонінова теорія депресії була поставлена під сумнів [5, 6], вона залишається впливовою, і основні підручники англійської мови все ще надають їй кваліфіковану підтримку [7, 8], провідні дослідники схвалюють її [9,10,11], а також існує багато емпіричних досліджень, заснованих на ній [11,12,13,14]. Опитування показують, що 80% або більше широкої громадськості зараз вважають, що встановлено, що депресія викликана “хімічним дисбалансом” [15, 16]. Багато лікарів загальної практики також підтримують цю точку зору [17], і популярні веб-сайти зазвичай цитують цю теорію [18].

Часто припускають, що ефекти антидепресантів демонструють, що депресія повинна бути принаймні частково викликана хімічною аномалією на основі мозку, і що очевидна ефективність СІЗЗС показує, що це пов’язано з серотоніном. Однак були висунуті інші пояснення впливу антидепресантів, включаючи ідею про те, що вони працюють через посилений ефект плацебо або через їх здатність обмежувати або притуплювати емоції в цілому [19, 20].

Незважаючи на те, що серотонінова теорія депресії була настільки впливовою, жодний комплексний огляд ще не синтезував відповідних доказів. Ми провели «парасольковий» огляд основних напрямків відповідних досліджень, слідуючи моделі аналогічного огляду, що вивчає перспективні біомаркери великого депресивного розладу [21]. Ми прагнули встановити, чи підтверджують наявні дані роль серотоніну в етіології депресії, і, зокрема, чи пов’язана депресія з показаннями зниження концентрації або активності серотоніну.

            Методи

Стратегія пошуку та критерії відбору

Про цей парасольковий огляд було повідомлено відповідно до заяви PRISMA 2009 року [22]. Протокол зареєстровано в PROSPERO у грудні 2020 року (реєстраційний номер CRD42020207203) (https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=207203). Згодом це було оновлено, щоб відобразити наше рішення змінити систему оцінювання якості для деяких досліджень, щоб більш належним чином оцінити їх якість, і включити модифіковану ОЦІНКУ для оцінки загальної визначеності результатів у кожній категорії парасолькового огляду.

Щоб охопити різні сфери та керувати великим обсягом досліджень, які були проведені на серотоніновій системі, ми провели «парасольковий» огляд. Парасолькові огляди розглядають існуючі систематичні огляди та мета-аналізи, що мають відношення до питання дослідження, і представляють один із найвищих доступних рівнів синтезу доказів [23]. Хоча вони традиційно обмежуються систематичними оглядами та мета-аналізами, ми прагнули визначити найкращі доступні докази. Тому ми також включили деякі великі дослідження, які об’єднали дані окремих досліджень, але не використовували традиційні методи систематичного огляду, та одне велике генетичне дослідження. Останні використовували загальнонаціональні бази даних, щоб охопити більше осіб, ніж цілі мета-аналізи, тому, ймовірно, нададуть ще більш надійні докази, ніж синтези окремих досліджень.

Спочатку ми провели об’ємний огляд, щоб визначити області досліджень, які послідовно проводяться для підтримки гіпотези серотоніну про депресію. Було визначено шість областей, які стосувалися наступних питань:

(1) серотонін та метаболіт серотоніну 5-HIAA – чи є нижчі рівні серотоніну та 5-HIAA в рідинах організму при депресії;

(2) рецептори – чи змінюються рівні рецепторів серотоніну у людей з депресією;

(3) транспортер серотоніну (SERT) – чи є вищі рівні транспортера серотоніну у людей з депресією (що знижує рівень синаптичного серотоніну);

(4) дослідження виснаження – чи може виснаження триптофану (що знижує доступний серотонін) викликати депресію;

(5) ген SERT – чи є вищі рівні гена транспортера серотоніну у людей з депресією;

(6) чи існує взаємодія між геном SERT та стресом при депресії.

Ми шукали систематичні огляди, мета-аналізи та великі дослідження баз даних у цих шести областях в PubMed, Embase та PsycINFO, використовуючи інструмент розширеного пошуку баз даних охорони здоров’я, наданий Health Education England та NICE (Національний інститут охорони здоров’я та досконалості догляду). Пошуки проводилися до грудня 2020 року.

У всіх пошукових запитах ми використовували такі терміни: (депресивний * або афективний або настрій) ТА (систематичний або мета-аналіз), а також обмежували пошукові запити заголовком та рефератом, оскільки це не призводило до численних нерелевантних звернень. Крім того, ми використовували терміни, характерні для кожної галузі досліджень (повна інформація наведена в Таблиці S1, Доповнення). Також ми шукали цитати та консультувалися з експертами.

Критерії включення були розроблені для визначення найкращих наявних доказів у кожній галузі досліджень і складалися з наступного:

1. Синтез досліджень, включаючи систематичні огляди, мета-аналіз, парасолькові огляди, мета-аналіз окремих пацієнтів та аналіз великих наборів даних.
2. Дослідження, в яких беруть участь люди з депресивними розладами або, для експериментальних досліджень (виснаження триптофану), ті, в яких симптоми настрою вимірюються як результат.
3. Дослідження експериментальних процедур (виснаження триптофану), що включають фіктивний або контрольний стан.
4. Дослідження, опубліковані в повному обсязі в рецензованій літературі.
5. Якщо існує більше п’яти систематичних оглядів або великих аналізів, включаються останні п’ять.

            Критерії виключення включали:

1. Дослідження на тваринах.
2. Дослідження, пов’язані виключно з депресією в фізичних умовах (наприклад, після інсульту або хвороби Паркінсона) або зосереджені виключно на конкретних підтипах депресії, таких як післяпологова депресія, депресія у дітей або депресія при біполярному розладі.

            До публікацій не застосовувались жодні обмеження щодо мови та дати. У сферах, в яких протягом останніх 10 років не проводився систематичний огляд або мета-аналіз, ми також вибрали десять останніх досліджень на момент пошуку (грудень 2020 р.) для ілюстрації останніх результатів. Ми виконали цей пошук, використовуючи той самий рядок пошуку для цього домену, не обмежуючи його систематичними оглядами та мета-аналізами.

            Аналіз даних

            Кожному члену команди було виділено від однієї до трьох областей дослідження серотоніну для пошуку та скринінгу відповідних досліджень з використанням реферату та повнотекстового огляду. У разі невизначеності вся команда обговорила можливість досягнення консенсусу.

            Для включених досліджень дані були отримані двома рецензентами, які працювали незалежно, і розбіжності були вирішені консенсусом. З авторами статей зверталися за роз’ясненнями, коли дані були відсутніми або незрозумілими.

            Ми витягли зведені ефекти, довірчі інтервали та показники статистичної значущості, де вони були зареєстровані, і, де це доречно, ми витягли дані про неоднорідність. Для підсумкових ефектів у негенетичних дослідженнях перевага надавалася екстракції та звітуванню про розміри ефектів. Середні відмінності були перетворені на розміри ефектів, якщо були доступні відповідні дані.

            Ми не проводили мета-аналіз окремих мета-аналізів у кожній області, оскільки вони включали дослідження, що перекриваються [24]. Всі отримані дані представлені в Таблиці 1. Повідомлялося про аналізи чутливості, які суттєво вплинули на інтерпретацію результатів.

            Таблиця 1. Характеристики та результати дослідження.

Повнорозмірна таблиця

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0/tables/1

            Рейтинг якості систематичних оглядів та мета-аналізів оцінювали за допомогою AMSTAR-2 (A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews) [25]. Для двох досліджень, які не використовували традиційні методи систематичного огляду [26, 27], ми використовували модифіковану версію AMSTAR-2 (див. Таблицю S3). Для дослідження генетичної асоціації на основі аналізу великої бази даних ми використовували оцінку STREGA (STrengthening the REporting of Genetic Association Studies) (Таблиця S4) [28]. Кожне дослідження оцінювалося незалежно щонайменше двома авторами. Ми повідомляємо рейтинги окремих пунктів щодо відповідного заходу та відсоток пунктів, які були належним чином розглянуті кожним дослідженням (Таблиця 1, з більш детальною інформацією в Таблицях S3 та S4).

            Поряд з оцінками якості, два члени команди (JM, MAH) оцінювали визначеність результатів кожного дослідження, використовуючи модифіковану версію настанов GRADE [29]. Дотримуючись підходу Kennis et al. [21], ми розробили шість критеріїв, що стосуються включених досліджень: чи проводився уніфікований аналіз вихідних даних; чи було належним чином усунуто сплутаність через використання антидепресантів; чи були заздалегідь визначені результати; чи результати були узгодженими чи неоднорідність була належним чином усунена, якщо така була; чи була ймовірність упередженості публікації; і розмір вибірки. Важливість спотворення ефектами поточного або минулого використання антидепресантів була підкреслена в декількох дослідженнях [30, 31]. Результати кожного дослідження оцінювали на 1 або 0 відповідно до того, чи відповідали вони кожному критерію, і на основі цих оцінок було зроблено загальне судження про достовірність доказів у всіх дослідженнях у кожній з шести досліджуваних областей. Визначеність кожного дослідження базувалася на алгоритмі, який визначав пріоритетність розміру вибірки та однорідного аналізу з використанням вихідних даних (більш докладно пояснено в додатковому матеріалі), слідуючи припущенням, що це ключові аспекти надійності [27, 32]. Оцінка загальної визначеності кожної області досліджень, що вивчають роль серотоніну, була визначена консенсусом щонайменше двох авторів та вказаного напрямку ефекту.

            Результати

Результати пошуку та рейтинг якості

Пошук виявив 361 публікацію у 6 різних областях досліджень, серед яких сімнадцять досліджень відповідали критеріям включення (див. Рис. 1 та Таблицю S1 для деталей процесу відбору). Включені дослідження, їх характеристика та результати наведені в таблиці 1. Оскільки протягом останніх 10 років не було проведено систематичного огляду або мета-аналізу щодо виснаження серотоніну, ми також визначили 10 останніх досліджень для ілюстрації останніх результатів досліджень (Таблиця 2).

Рис. 1